Powstanie skierowane było przeciwko oddziałom niemieckim, które likwidowały getto. Do walki stanęli wojownicy z Żydowskiej Organizacji Bojowej (ŻOB) i Żydowskiego Związku Wojskowego (ŻZW). 
Dysproporcja sił była bardzo duża. Przeciwko Niemcom walczyło około tysiąca Żydów, głównie młodych osób. Natomiast Niemcy dysponowali ponad 2 tysiącami żołnierzy. Przeciwko powstańcom użyto pojazdów opancerzonych oraz artylerii.

Podczas walk Niemcy zrównali getto z ziemią. Najbardziej zaciekłe starcia miały miejsce w rejonie ul. Zamenhoffa, Nalewek i na placu Muranowskim. 8 maja 1943 r. samobójstwo wraz z grupą kilkudziesięciu żołnierzy popełnił przywódca powstania Mordechaj Anielewicz. 

Walki trwały niespełna miesiąc. Zostały oficjalnie zakończone 16 maja 1943 roku, kiedy to Niemcy wysadzili w powietrze Wielką Synagogę. W rzeczywistości poszukiwanie Żydów ukrywających się w ruinach getta trwało jeszcze kilka miesięcy. Nielicznym powstańcom udało się kanałami wydostać z płonącego getta.

Powstanie w Getcie Warszawskim było największym zbrojnym zrywem wyzwoleńczym podjętym przez Żydów w czasie II Wojny Światowej.